'n Nuwe wetenskaplike studie getiteld "Ernstige newe-effekte van spesiale belang na mRNA-inenting in gerandomiseerde proewe" verskaf die beste bewyse tot nog toe rakende die veiligheid van die mRNA Covid-entstowwe. Vir die meeste entstowwe wat algemeen gebruik word, oortref die voordele die risiko's verreweg, maar dit is dalk nie die geval vir die mRNA Covid-entstowwe nie, volgens hierdie studie deur Joseph Fraiman en sy kollegas. Dit hang af van jou ouderdom en mediese geskiedenis.
Die gerandomiseerde beheerde kliniese proef is die goue standaard van wetenskaplike bewyse. Toe reguleerders die Pfizer- en Moderna mRNA-entstowwe in Desember 2020 vir noodgebruik goedgekeur het, 2 ewekansig proewe het getoon dat die entstowwe simptomatiese Covid-infeksie met meer as 90% verminder het gedurende die eerste paar maande na die tweede dosis.
Pfizer en Moderna het nie die proewe ontwerp om langtermyn-effektiwiteit of die belangriker uitkomste van die voorkoming van hospitalisasie, dood of oordrag te evalueer nie.
Die gerandomiseerde proewe het wel data oor newe-effekte ingesamel, insluitend die teenwoordigheid van ligte simptome (soos koors) en meer ernstige gebeurtenisse wat hospitalisasie vereis of tot die dood lei. Die meeste entstowwe veroorsaak ligte newe-effekte by sommige mense, en daar was aansienlik meer sulke nadelige reaksies na die mRNA-entstowwe in vergelyking met die placebo.
Dit is irriterend, maar nie 'n groot probleem nie. Ons gee om vir ernstige gesondheidsuitkomste. Die kernvraag is of die entstof se doeltreffendheid swaarder weeg as die risiko's van ernstige nadelige reaksies.
Die Fraiman-studie gebruik data van dieselfde Pfizer- en Moderna-geborgde gerandomiseerde proewe wat aan die FDA voorgelê is vir goedkeuring van entstowwe, maar met twee innovasies wat addisionele inligting verskaf.
Eerstens voeg die studie data van beide mRNA-entstowwe saam om die steekproefgrootte te vergroot, wat die grootte van die vertrouensintervalle en die onsekerheid oor die beraamde skade verminder.
Tweedens fokus die studie slegs op die ernstige nadelige gebeurtenisse wat waarskynlik as gevolg van die entstowwe is. Ernstige nadelige gebeurtenisse soos skietwonde, selfmoord, dierebyte, voetfrakture en rugbeserings is waarskynlik nie as gevolg van 'n entstof nie, en kanker is waarskynlik nie as gevolg van 'n entstof binne 'n paar maande na inenting nie. Deur sulke ewekansige geraas te verwyder, neem die vermoë (statistiese krag) om werklike probleme op te spoor toe. Indien daar geen oormatige risiko is nie, versterk korter vertrouensintervalle vertroue in die veiligheid van die entstowwe.
Dit is nie 'n maklike taak om nadelige gebeurtenisse in die twee groepe te klassifiseer nie, maar Fraiman et al. doen uitstekende werk om vooroordeel te vermy. Hulle steun op die voorafbepaalde Brighton-samewerking definisies van nadelige gebeurtenisse van spesiale belang (AESI). Die Brighton Collaboration, wat in 2000 gestig is, het twee dekades se ondervinding met die gebruik van streng wetenskap om kliniese uitkomste vir entstofveiligheidstudies te definieer.
Boonop het Fraiman en kollegas die proses geblindeer waar hulle die kliniese gebeurtenisse as AESI's geklassifiseer het. Beoordelaars het nie geweet of die individu die entstof of die placebo ontvang het nie. Daarom is enige kritiek op sogenaamde p-hacking ongeregverdig.
So, wat is die resultate? Daar was 139 AESI's onder die 33 986 mense wat ingeënt is, een vir elke 244 mense. Dit klink dalk sleg, maar daardie syfers beteken niks sonder vergelyking met 'n kontrolegroep nie. Daar was 97 AESI's onder die 33 951 mense wat 'n placebo ontvang het. Deur hierdie syfers te kombineer, impliseer dit 12.5 entstof-geïnduseerde AESI's vir elke 10 000 mense wat ingeënt is, met 'n 95%-vertrouensinterval van 2.1 tot 22.9 per 10 000 mense. Anders gestel, daar is een bykomende AESI vir elke 800 mense wat ingeënt is (95%-KI: 437-4762).
Dis baie hoog vir 'n entstof. Geen ander entstof op die mark kom naby nie.
Die syfers vir die Pfizer- en Moderna-entstowwe is onderskeidelik 10 en 15 bykomende gebeurtenisse per 10 000 mense, dus het beide entstowwe tot die bevinding bygedra. Die syfers is soortgelyk genoeg dat ons nie met vertroue kan sê dat die een veiliger is as die ander nie. Die meeste oortollige AESI's was koagulasieversteurings. Vir die Pfizer-entstof was daar ook 'n oormaat kardiovaskulêre AESI's.
Alhoewel hierdie veiligheidsresultate kommerwekkend is, moet ons nie die ander kant van die vergelyking vergeet nie. Ongelukkig bereken die studie nie saamgestelde ramings wat ook die vermindering in ernstige Covid-infeksies ingesluit het nie, maar ons het sulke ramings vir mortaliteit.
Dr. Christine Benn en haar kollegas bereken 'n gekombineerde skatting van die effek van inenting op mortaliteit as gevolg van alle oorsake met behulp van dieselfde gerandomiseerde proefdata as Fraiman et al. Hulle het nie 'n mortaliteitsvermindering vir die mRNA-entstowwe gevind nie (relatiewe risiko 1.03, 95% KI: 0.63-1.71).
Een belangrike beperking van beide Fraiman en Benn se studies is dat hulle nie die newe-effekte onderskei volgens ouderdom, komorbiditeite of mediese geskiedenis nie. Dit is nie hulle skuld nie. Pfizer en Moderna het nie daardie inligting vrygestel nie, dus het eksterne navorsers nie toegang nie.
Ons weet dat die voordele van die entstof nie gelyk verdeel word tussen mense nie, aangesien Covid-sterftes meer as 'n duisend keer hoër onder die bejaardes. Dus moet risiko-voordeelberekeninge afsonderlik vir verskillende groepe gedoen word: met en sonder vorige covid-infeksie, volgens ouderdom, en vir die eerste twee dosisse teenoor boosters.
- Mense wat van Covid herstel het, het natuurlike immuniteit, dit is sterker as entstof-geïnduseerde immuniteit. Dus, die voordeel van inenting is – op sy beste – minimaal. As die risiko van nadelige reaksies dieselfde is as in die gerandomiseerde proewe, is daar 'n negatiewe risiko-voordeel verskil. Waarom verplig ons mense in hierdie groep om ingeënt te word? Dit is beide oneties en skadelik vir die openbare gesondheid.
- Alhoewel almal besmet kan raak, het kinders 'n minimale risiko van Covid-sterfte. Daar is baie beperkte veiligheidsdata van die proewe op kinders. As die risiko van nadelige reaksies dieselfde is as vir volwassenes, weeg die skade swaarder as die risiko's. Kinders moet nie hierdie entstowwe ontvang nie.
- Ouer mense ouer as 70 het 'n baie hoër risiko van Covid-sterftes as die bevolking in die Fraiman-studie. As hul risiko van nadelige reaksies dieselfde is, dan weeg die voordele swaarder as die skade. Daarom kan ouer mense wat nog nooit Covid gehad het nie en nog nie ingeënt is nie, baat vind by hierdie entstowwe. Ons weet egter nie of hulle beter is as die Johnson & Johnson- en Astra-Zeneca-entstowwe nie.
- Dit is onduidelik uit die kliniese proefdata of die voordele swaarder weeg as die risiko's vir volwassenes van werkende ouderdom wat nie ingeënt is nie en wat nog nie Covid gehad het nie. Dit is histories waar vir beide die oorspronklike Covid-variante en tans vir die nuwer variante.
- Die Fraiman-studie ontleed data na die eerste en tweede dosisse. Beide risiko's en voordele kan verskil vir boosterinspuitings, maar geen gerandomiseerde proef het die afweging behoorlik geëvalueer nie.
Hierdie resultate het slegs betrekking op die Pfizer- en Moderna mRNA-entstowwe. Fraiman et al. het nie data oor die adenovirus-vektor-entstowwe wat deur Johnson & Johnson en Astra-Zeneca bemark word, geanaliseer nie. Benn et al. het bevind dat hulle mortaliteit weens alle oorsake verminder het (RR=0.37, 95% KI:0.19-0.70), maar niemand het proefdata gebruik om AESI's vir hierdie entstowwe te analiseer nie.
Krities belangrik, die Fraiman- en Benn-studies het 'n opvolg van slegs 'n paar maande na die tweede dosis gehad, omdat Pfizer en Moderna ongelukkig hul gerandomiseerde proewe 'n paar maande na ontvangs van noodgebruikmagtiging beëindig het. Natuurlik kan 'n langertermynvoordeel 'n basis bied om negatiewe of neutrale korttermyn-risiko-voordeelverskille te duld. Dit is egter onwaarskynlik, aangesien ons weet uit deur waarneming studies dat die doeltreffendheid van die mRNA-entstof 'n paar maande na die tweede dosis versleg.
Daar kan ook langtermyn newe-effekte van die entstof wees waarvan ons nog nie weet nie. Aangesien die gerandomiseerde proewe vroeg geëindig het, moet ons na waarnemingsdata kyk om daardie vraag te beantwoord. Die publiek beskikbare data van die Stelsel vir verslagdoening oor entstowwe is van lae gehalte, met beide onder- en oorrapportering. Die beste waarnemingsdata is van CDC's Entstofveiligheid Datalink (VSD) en FDA se Biologiese en Effektiwiteitsveiligheidstelsel (BESTE), maar daar was slegs beperkte verslae van hierdie stelsels.
Fraiman en kollegas het die beste bewyse tot nog toe gelewer rakende die algehele veiligheid van die mRNA-entstowwe. Die resultate is kommerwekkend. Dit is die verantwoordelikheid van die vervaardigers en die FDA om te verseker dat die voordele swaarder weeg as die skade. Hulle het dit nie gedoen nie.
-
Martin Kulldorff is 'n epidemioloog en biostatistikus. Hy is professor in medisyne aan Harvard Universiteit (met verlof) en 'n genoot by die Akademie vir Wetenskap en Vryheid. Sy navorsing fokus op die uitbreek van aansteeklike siektes en die monitering van entstof- en geneesmiddelveiligheid, waarvoor hy die gratis SaTScan-, TreeScan- en RSequential-sagteware ontwikkel het. Mede-outeur van die Groot Barrington-verklaring.
Kyk na alle plasings
