In Januarie 2019 het die New England Journal of Medicine gepubliseer 'n studie dit is onmiddellik as die finale uitspraak oor vitamien D beskou: dit werk nie. Die studie, bekend as die VITAL-proef, was groot, goed befonds en gelei deur gerespekteerde navorsers van Harvard. Die gevolgtrekking daarvan – dat vitamien D-aanvulling nie die risiko van indringende kanker of groot kardiovaskulêre gebeure verminder het nie – het vinnig versprei oor opskrifte, handboeke en kliniese riglyne.
Maar die VITAL-studie het nie misluk omdat vitamien D misluk het nie. Dit het misluk omdat dit nooit ontwerp is om die regte vraag te toets nie. Hierdie artikel gaan deur die anatomie van daardie mislukking, waarom dit saak maak, en wat ons moet regstel as ons voorkoming ernstig wil opneem in moderne medisyne.
Die verhoor wat nie gedoen het nie
Oppervlakkig gesien het VITAL onberispelik gelyk: meer as 25 000 deelnemers, gerandomiseerd en placebo-beheerd, het 2000 IE vitamien D3 daagliks vir 'n mediaan van 5.3 jaar getoets. Die primêre eindpunte was die voorkoms van enige indringende kanker en 'n samestelling van groot kardiovaskulêre gebeure (hartaanval, beroerte of dood as gevolg van kardiovaskulêre oorsake).
Maar daar is 'n fundamentele probleem: die meeste deelnemers het nie aanvanklik 'n vitamien D-tekort gehad nieSlegs 12.7% het vlakke onder 20 ng/ml gehad, die drempel wat gewoonlik met verhoogde risiko geassosieer word. Die gemiddelde basislynvlak was 30.8 ng/ml – reeds op of naby voldoende vlak. Dit is die ekwivalent van die toets of insulien mense help wat nie diabetes het nie.
Verder ondermyn die studie se kontras, Deelnemers in die placebo-arm is toegelaat om tot 800 IE/dag vitamien D in te neem. op hul eie. Teen jaar 5 het meer as 10% van die placebogroep daardie limiet oorskry. Die intervensie het in werklikheid 'n toets van hoë dosis vitamien D teenoor medium dosis vitamien D geword, nie teen 'n ware kontrole nie.
Voeg daarby die besluit om breë, gebundelde eindpunte soos "enige indringende kanker" of "groot kardiovaskulêre gebeure" te gebruik sonder om meganismes, latensie of stadiumspesifieke progressie in ag te neem, en die proefneming word 'n presisie-instrument om niks te vind nie.
Die Belangrike Ware Sein wat Hulle Gemis Het
Die een glimp van voordeel het in kankersterftes verskyn. Terwyl die voorkomssyfers tussen groepe soortgelyk was, het die vitamien D-arm 'n laer koers van kankersterftes getoon. Hierdie effek het eers na twee jaar van opvolg na vore gekom en het statisties beduidend geword sodra vroeë sterftes uitgesluit is. Nog meer betekenisvol, onder deelnemers wie se oorsaak van dood met mediese rekords (eerder as doodsertifikaatkodes) bepaal kon word, was die voordeel sterker.
Dit dui op 'n biologies geloofwaardige meganisme: vitamien D mag dalk nie verhoed dat kanker begin nie, maar dit kan die progressie daarvan vertraag of metastase verminder. Daardie teorie stem ooreen met prekliniese modelle wat vitamien D se rol in sellulêre differensiasie, immuunmodulasie en onderdrukking van angiogenese toon.
En tog het VITAL hierdie sein begrawe. Die artikel het 'n beduidende skending van die proporsionele gevare-aanname in kankersterftes erken, 'n rooi vlag dat tyd-tot-gebeurtenis-modelle onvanpas was. In plaas daarvan om met geldige statistiese modelle vir nie-proporsionele gevare aan te pas, het die outeurs die data post hoc gesny om 'n storie te genereer en die resultaat as verkennend afgemaak. Intussen het hulle terloops genoem dat minder gevorderde of metastatiese kankers in die vitamien D-groep voorgekom het - maar geen data verskaf nie.
Hoe ontwerpkeuses openbare begrip vorm
Die openbare interpretasie van VITAL was eenvoudig en omvattend: vitamien D help nie. Daardie persepsie het beleid, befondsing en kliniese riglyne hervorm. Gekombineer met foutiewe beleid gebaseer op erkende fouteDit is gevaarlik en 'n risiko vir die openbare gesondheid.
Maar wat die proefneming eintlik getoets het, was baie enger: Bied hoë dosis vitamien D addisionele voordeel in 'n meestal vitamien D-voldoende, hoogs nakomende, verouderende Amerikaanse kohort wat reeds toegelaat word om matige dosisse op hul eie te neem? En doen dit dit binne 5 jaar?
Gegewe daardie voorwaardes, was die nul-resultaat vooraf bepaal.
Dis nie 'n mislukking van die wetenskap nie. Dis 'n mislukking van proefontwerp.
Wat moes gedoen gewees het
'n Rasioneel ontwerpte voorkomingsproef sal begin met 'n populasie wat in gevaar is. Dit beteken die werwing van deelnemers met bevestigde vitamien D-tekort, ideaal gesproke onder 20 ng/ml. Dit sal strenger beheer van die gebruik van aanvullings buite die protokol vereis. Dit sal die bereikte serumvlakke in alle deelnemers meet, nie net 'n 6%-substeekproef nie. En dit sal deelnemers vir 'n dekade of meer volg om die biologiese latensie van kanker te ewenaar.
Net so belangrik, die eindpunte sal meganistiese verwagtinge weerspieël. Eerder as om alle kankers of alle kardiovaskulêre gebeure saam te voeg, moet navorsers die spesifieke voorkoms, graad by diagnose, metastatiese progressie en mortaliteit ondersoek – veral onder subgroepe wat die meeste waarskynlik sal baat vind, soos swart deelnemers en diegene met 'n lae BMI.
Dit is nie genoeg om groot proewe uit te voer nie. Hulle moet ontwerp word om die regte vrae te beantwoord. Die mislukking van VITAL het minder te doen met vitamien D en meer te doen met hoe voorkomende wetenskap uitgevoer word: Oorveralgemeende eindpunte, onderbemagtigde subgroepe en onvoldoende aandag aan biologiese realisme.
Ons benodig nuwe standaarde:
- Gerigte inskrywing van risikogroepe
- Serumvlakopsporing
- Duidelike kontraste tussen intervensie en beheer
- Biomerkeropsporing dwarsdeur
- Uitkomste ooreenstem met meganistiese hipoteses
- Deursigtige rapportering van alle stadiumspesifieke en oorsaakspesifieke uitkomste
Nie een van die ts is kontroversieel nie. Dit is bloot streng.
Dit is nie verby nie
Verskeie hoëgehalte-meta-analises en kleiner proewe weerspreek die gevolgtrekkings wat uit VITAL getrek is.
Verskeie hoëgehalte-meta-analises en gerandomiseerde proewe weerspreek die breë nul-interpretasie wat uit die VITAL-studie getrek is. 2014 Cochrane-oorsig het bevind dat vitamien D-aanvulling, veral met cholecalciferol (D3), geassosieer is met 'n statisties beduidende 13% vermindering in kankersterftes. Die outeurs het tot die gevolgtrekking gekom dat vitamien D waarskynlik die risiko van kankersterftes oor 'n tydperk van 5-7 jaar verminder, alhoewel die effekte op die voorkoms nie duidelik was nie.
'n Gerandomiseerde beheerde proef in Nebraska deur Lappe et al.., wat postmenopousale vroue betrek het wat 2000 IE/dag vitamien D3 en 1500 mg/dag kalsium ontvang het, het 'n nie-beduidende 30%-vermindering in kankervoorkoms getoon, met sterker effekte wat in sekondêre en gestratifiseerde ontledings na vore gekom het. 'n Vroeëre 2007 'n Proef deur dieselfde groep het 'n statisties beduidende vermindering in kankervoorkoms met gekombineerde vitamien D- en kalsiumaanvulling gevind.
Saamgevoegde data van 17 kohorte, soos gerapporteer deur McCullough et al., toon 'n sterk omgekeerde assosiasie tussen sirkulerende 25-hidroksivitamien D [25(OH)D] vlakke en kolorektale kankerrisiko. Individue in die hoogste kwintiel van serum 25(OH)D het 'n aansienlik laer risiko vir kolorektale kanker gehad in vergelyking met dié in die laagste kwintiel, oor diverse bevolkings heen.
Hierdie bevindinge dui op die moontlikheid dat vitamien D meer geneig is om kankerprogressie en -dodaliteit te beïnvloed as die aanvanklike voorkoms, veral in bevolkings met lae basislyn serumvlakke of in kankers soos kolorektale kanker wat sterk biologiese responsiwiteit toon.
Nulproewe kan nuttig wees. Maar wanneer hulle swak ontwerp word, word hulle wapens van inferensie. Die VITAL-proefneming moet herinterpreteer word, nie herhaal word nie.
As die wetenskap die publiek se vertroue wil herwin, moet dit nie net wys wat dit gevind het nie, maar ook wat dit nooit werklik gevra het nie.
Verwysings
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Vitamien D-aanvulling vir die voorkoming van mortaliteit by volwassenes. Cochrane Databasis Syst Ds. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Effek van vitamien D en kalsiumaanvulling op kankervoorkoms by ouer vroue: 'n gerandomiseerde kliniese proef. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamien D en kalsiumaanvulling verminder kankerrisiko: resultate van 'n gerandomiseerde proef. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Sirkulerende vitamien D en kolorektale kankerrisiko: 'n internasionale samevoegingsprojek van 17 kohorte. J Natl Kanker Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Heruitgegee vanaf die outeur se Onderstapel
-
Dr. James Lyons-Weiler is 'n navorsingswetenskaplike en produktiewe skrywer met meer as 55 eweknie-geëvalueerde studies en drie boeke op sy naam: Ebola: 'n Ontwikkelende Storie, Genesings teenoor winste, en Die Omgewings- en Genetiese Oorsake van OutismeHy is die stigter en uitvoerende hoof van die Instituut vir Suiwer en Toegepaste Kennis (IPAK).
Kyk na alle plasings
