Ten tyde van FDA-goedkeuring vir enige entstof, is dit onmoontlik om te weet of dit seldsame, onverwagte ernstige newe-effekte veroorsaak. Meer as 'n jaar na die goedkeuring van die Covid-entstof behoort ons daardie inligting te hê, maar ons het dit nie. Dit is 'n ernstige probleem.
As die entstowwe meestal veilig is, moet mense dit weet, sodat hulle nie huiwer om ingeënt te word nie. As daar ernstige veiligheidskwessies is, moet mense dit weet, sodat hulle die risiko's en voordele, wat volgens ouderdom verskil, behoorlik kan opweeg. Hierdie mislukking het mense gedwing om hul besluite te neem op grond van anekdotiese bewyse. Dit het ook gelei tot minder vertroue in die CDC en die FDA. Ongelukkig strek hierdie wantroue verder as die Covid-entstowwe na ook ander entstowwe.
Oor die afgelope twee dekades het ek nou saamgewerk met die CDC en die FDA om te help met die ontwerp van die stelsels wat gebruik word om entstofveiligheid na FDA-goedkeuring na te spoor. Tydens die pandemie het die FDA en CDC die stelsels nie optimaal gebruik nie en joernaliste en die publiek verstaan hulle swak.
Hierdie opstel beskryf die entstofveiligheidsmoniteringstelsels, wat hulle kan en nie kan bereik nie, hoe hulle gebruik is om die twee mRNA Covid-entstowwe (Pfizer en Moderna) te evalueer, en hoe hulle die belangrike entstofveiligheidsvrae kan beantwoord waarop ons dringende antwoorde benodig.
Kliniese Proewe Voor Goedkeuring
Wanneer die FDA 'n middel of 'n entstof goedkeur, weet ons die doeltreffendheid daarvan uit gerandomiseerde kliniese proewe, maar ons kennis oor die veiligheid en potensiële newe-effekte daarvan is beperk. Dit is onvermydelik. Om die doeltreffendheid te meet – of die entstof werk om ongewenste uitkomste soos infeksie of hospitalisasie te voorkom – is dit dikwels genoeg om die produk op 'n paar duisend mense te evalueer.
Daardie steekproefgrootte is egter onvoldoende om te bepaal of die entstof seldsame maar ernstige newe-effekte veroorsaak. Pfizer het sy entstof op 18 860 mense geëvalueer. As 'n newe-effekte slegs by een uit 10 000 mense voorkom, en ons een of twee sulke newe-effekte in die kliniese proef sien, is dit nie genoeg om te bepaal of die entstof die reaksie veroorsaak het of dat dit slegs as gevolg van toeval plaasgevind het nie.
Ook, as die gerandomiseerde proefneming nie genoeg mense van belangrike demografiese groepe insluit nie, kan ons min sê oor die veiligheid daarvan in daardie groep. Die Pfizer-proefneming het nie baie mense onder 30, ouer as 80 of swanger vroue ingesluit nie, dus kan ons nie veel weet oor nadelige reaksies vir daardie groepe uit die proefneming alleen nie.
Die farmaseutiese vervaardiger versamel aktief inligting oor ongunstige gebeure tydens die verhoor, en die proewe verskaf die beste en mees betroubare inligting oor algemene entstof newe-effekte wat binne 'n paar maande na inenting voorkom.
Vir die mRNA-entstowwe het pyn by die inspuitplek, koors, kouekoors, spier- en gewrigspyn, moegheid en hoofpyn meer algemeen voorgekom onder die ingeëntes as in die placebogroep. As gevolg van ewekansigheid kan ons aflei dat die Covid-entstof hierdie reaksies veroorsaak het. Hierdie ligte newe-effekte was verwag, aangesien die meeste entstowwe dit veroorsaak, hoewel dit meer algemeen is as vir die meeste ander entstowwe.
Monitering van entstofveiligheid na goedkeuring
Aangesien kliniese proewe te klein is om vir ons te sê of die entstof seldsame maar ernstige nadelige reaksies veroorsaak, is dit nodig om veiligheidsmonitering na die mark te doen nadat die FDA die produk reeds goedgekeur het. In die Verenigde State is die drie belangrikste veiligheidsmoniteringstelsels vir entstowwe na die mark die ... Stelsel vir verslagdoening oor entstowwe (VAERS), die Entstofveiligheid Datalink (VSD), en die Biologiese Effektiwiteit en Veiligheidstelsel (BEST). Daar is ander entstofveiligheidsevalueringstelsels in ander lande. In die Verenigde State het ons ook die CDC se Gesondheidskontroleerder na inenting (vSafe) en die Kliniese Immuniseringsveiligheidsassesseringsprojek (CISA), maar hulle het nie dieselfde vermoë om oorsaaklikheid te evalueer as VSD of BEST nie.
Adverse Event Reporting System (VAERS)
VAERS, wat gesamentlik deur die CDC en die FDA geadministreer word, is 'n passiewe rapporteringstelsel waar enigiemand 'n geloofwaardige of vermoedelike nadelige entstof aan die CDC/FDA kan rapporteer, insluitend dokters, verpleegsters, pasiënte, families en vriende. Entstofvervaardigers moet verslae wat hulle ontvang aan die VAERS-stelsel deurstuur. Die meeste lande het soortgelyke stelsels, nie net vir entstowwe nie, maar ook vir farmaseutiese middels.
VAERS en ander passiewe rapporteringstelsels het sterk- en swakpunte, maar meer van laasgenoemde. Die sterkpunt is dat dit universeel is sodat 'n nadelige reaksie aangemeld kan word, ongeag waar of wanneer dit voorkom. Die twee hoof swakpunte is onderrapportering en oorrapportering. Oorrapportering spruit uit die feit dat die entstof nie noodwendig die oorsaak is van alle nadelige gebeurtenisse wat kort na inenting plaasvind nie. Dit wil sê, baie VAERS-verslae is toevallige gebeurtenisse wat nie verband hou met die entstof nie.
Die aantal aangemelde gebeurtenisse na inenting (beroertes, aanvalle, hartaanvalle, sterftes, ens.) op sigself is dus van beperkte nut, aangesien daardie gebeurtenisse selfs sonder die entstof kon plaasgevind het. Die sleutel is of daar meer gebeurtenisse is as wat 'n mens toevallig sou verwag as die entstof dit nie veroorsaak het nie. Om akkuraat te bepaal of die entstof vir daardie gebeurtenisse verantwoordelik was, moet ons presies weet hoeveel mense ingeënt is, en ons moet al hul gesondheidsgebeurtenisse sowel as gesondheidsgebeurtenisse van 'n ongeënte vergelykingsgroep ontvang. Niks hiervan is in VAERS beskikbaar nie.
Gesofistikeerde epidemiologiese metodes, soos 'proporsionele rapporteringsverhoudings' en 'gamma-Poisson-krimping', kan help om sommige, maar nie almal nie, van hierdie probleme te oorkom. Deur rou VAERS-tellings openbaar te maak sonder enige sulke gepaardgaande ontledings, het die CDC en die FDA meer verwarring as duidelikheid uit hierdie data geskep.
Daar is twee hoofgebruike vir die VAERS-stelsel. Een is om newe-effekte te vind wat binne 'n paar uur na inenting voorkom. Dit het vir die Covid-entstof gewerk – aangesien VAERS vinnig 'n ... ontdek het. klein risiko van anafilakse direk na ontvangs van die Covid-entstof teen ongeveer een per 100 000 dosisse. Anafilakse is 'n potensieel lewensgevaarlike allergiese reaksie wat dokters en verpleegsters maklik met epinefrien kan behandel.
Teen die einde van 2020, toe die Covid-inentingsveldtog begin het, het sommige openbare gesondheidsbeamptes deurry-inentingsplekke voorgestel, waar mense hul motorvenster sou afrol, die entstof sou kry en dan sou wegry. Maar as anafilakse wel voorkom, is dit beter om 'n verpleegster naby te hê om die epinefrien te verskaf eerder as om op 'n besige snelweg te ry. Die anafilakse-bevinding in VAERS het 'n ... einde aan die deurryplanne. In plaas daarvan word pasiënte in gesondheidsfasiliteite ingeënt en gevra om vir ten minste 15 minute na inenting rond te bly.
In hul gepubliseerde artikel Op grond van VAERS Covid-entstofdata verskaf die CDC rou tellings van gerapporteerde nadelige gebeurtenisse en tellings gedeel deur die beraamde aantal toegediende entstofdosisse. Krities is dat daar geen inligting is oor of die nadelige gebeurtenisse meer gereeld voorkom as wat 'n mens per toeval sou verwag nie, wat nodig is om te bepaal of die entstowwe dit moontlik veroorsaak het. Dit is nie die skuld van die hoogs bekwame CDC-wetenskaplikes wat die ontledings doen nie. Dit is 'n inherente swakheid van die VAERS-data.
Die outeurs van die CDC-artikel het geskryf dat "die meeste gerapporteerde nadelige gebeurtenisse was lig en van korte duur.”
In 'n poging om die publiek gerus te stel oor die entstowwe, het die media dit as 'n kort beskrywing gebruik, maar ongelukkig is dit onsinnig. Pasiënte gee om vir die waarskynlikheid dat 'n ernstige nadelige reaksie per inentingsdosis sal voorkom; die verhouding van ligte tot ernstige gebeurtenisse wat waargeneem word, is irrelevant. 'n Entstof met een ligte en een ernstige nadelige reaksie per 1 miljoen dosisse het 'n 'verskriklike' 1:1-verhouding. Maar dit is baie beter as 'n entstof met vyftig ligte en een ernstige nadelige reaksie per 100 toegediende dosisse, al het laasgenoemde 'n meer 'gerusstellende' 50:1-verhouding.
Die tweede belangrike nut van VAERS-data is om 'n lys van potensiële newe-effekte te genereer wat navorsers verder kan ondersoek met behulp van die VSD- en BEST-stelsels. Byvoorbeeld, na die ontleding van VAERS-data, het die CDC-outeurs van die pas verwysde artikel het tot die gevolgtrekking gekom dat sterftes as gevolg van hartsiektes verder ondersoek moet word om te sien of die Covid-entstowwe hul frekwensie verhoog. Gebaseer op die vroeë VAERS-data, het navorsers ook ander potensieel ernstige newe-effekte geïdentifiseer wat verdere ondersoek benodig, insluitend koagulopatie (onvermoë van bloed om te stol), beroertes, miokarditis (inflammasie van die hart), akute miokardiale infarksie (hartaanval), Bell se verlamming (verlamming van spiere in die gesig) en Guillain-Barré-sindroom (’n seldsame immuunstelselsiekte).
Entstofveiligheidsdataskakel (VSD)
Die Vaccine Safety Datalink is 'n samewerking tussen die CDC en verskeie geïntegreerde gesondheidstelsels, wat elk elektroniese mediese rekords van pasiënte beskikbaar stel vir data-analise. In VSD word 'n blootgestelde kohort van ingeënte individue onafhanklik van enige daaropvolgende gesondheidsgebeurtenisse gedefinieer. Alle gesondheidsorgbesoeke is beskikbaar ongeag inentingstatus, wat beteken dat die VSD nie aan dieselfde verslagdoeningsvooroordele as VAERS ly nie.
Navorsers kan dan die waargenome nadelige gebeurtenistellings vergelyk met wat per toeval verwag sou word in die afwesigheid van inenting. Navorsers skat laasgenoemde deur óf (i) historiese tellings in dieselfde populasie, (ii) gelyktydige kontroles van soortgelyke ongeënte individue, óf (iii) selfkontroles (vergelyking van verskillende tydperke van dieselfde ingeënte individue). Om 'n kontrolekohort of tydperk te hê, is van kritieke belang om te bepaal of die gesondheidsgebeure wat in die ingeënte kohort waargeneem word, deur die entstof veroorsaak word of nie daarmee verband hou nie.
Byvoorbeeld, in my eie werk met die VSD, het ons geleer dat die masels-pampoentjies-rubella-waterpoep (MMRV) entstof veroorsaak koorsstuiptrekkings by eenjarige kinders. In die VSD-data was daar baie meer aanvalle op dae 7 tot 10 na inenting in vergelyking met 1 tot 6 dae of 11 tot 42 dae na inenting. As die aanvalle nie verband hou met die entstof nie, sou ons verwag om ongeveer dieselfde aantal aanvalle op elke dag na inenting te sien. As gevolg hiervan gee kinderartse nie meer die MMRV-entstof aan eenjarige kinders nie.
Die MMRV-entstof word steeds gebruik vir die versterkingsinspuiting, wat aan 4- tot 6-jarige kinders gegee word, waarvoor geen sodanige oormatige risiko bestaan nie. Die kleuters kry eerder twee aparte inspuitings vir onderskeidelik MMR en waterpokkies.
MMRV is 'n kragtige voorbeeld van die potensiaal van die VSD-stelsel, wat hierdie veiligheidsprobleem vinnig na die bekendstelling van die entstof opgespoor het. Die bevinding het Merck, die entstofvervaardiger en ander wat die nuwe entstof bevorder het, ontstel. Dit was 'n verhitte konferensieoproep, om die minste te sê, toe ons hierdie resultate aan Merck voorgelê het, maar die kinderinentingskedule is verander weens die VSD se bevindinge.
Die VSD het voorsien finale bewys dat Covid mRNA-entstowwe miokarditis veroorsaak. Toe alle ouderdomsgroepe gekombineer is, was daar geen bewyse vir 'n verhoogde risiko van miokarditis nie, maar daar was 'n sterk en duidelike assosiasie vir jong volwassenes, met jong mans wat die hoogste risiko het. Die VSD het ook bevestig die VAERS-bevinding rakende anafilakse. Vroeë ontledings van die VSD-data het geen ander probleme met die mRNA-entstowwe gevind toe alle ouderdomsgroepe gekombineer is nie. Ook nie VSD-vind 'n oormatige risiko van nie-Covid-verwante sterftes na enige van die drie Covid-entstowwe.
Biologiese Effektiwiteit en Veiligheidstelsel (BEST)
Deur gebruik te maak van data oor gesondheidsversekeringseise, het die FDA 'n soortgelyke stelsel as die VSD gebou. Dit het net voor die pandemie van die grond af gekom, so dit het nie so 'n lang rekord van ondervinding soos die VSD nie. Maar die bevolking wat dit ontleed, is groter in omvang, en deur die Medicare-program het die FDA beter data oor ouer Amerikaners as die VSD.
Op 'n soortgelyke wyse as VSD, kan die FDA elke gesondheidsorggebeurtenis, insluitend diagnoses, hospitalisasies en prosedures, dophou, en ingeënte en kontrolegroepe oor tyd dophou. In Julie 2021, die FDA het gerapporteer dat vir diegene ouer as 65 wat die Pfizer-entstof neem, die BEST-stelsel vier potensiële nadelige reaksies "gesein" het: pulmonale embolisme, akute miokardiale infarksie, immuun trombositopenie en verspreide intravaskulêre koagulasie. Die FDA het geen data in hul aankondiging verskaf nie, en sover ek weet, het hulle geen opvolgontledings gepubliseer nie. Hulle het data verskaf oor miokarditis.
Bekommernisse oor entstofveiligheid
Entstofveiligheid moet altyd geëvalueer word relatief tot siekterisiko en entstofdoeltreffendheid. Ouer volwassenes het 'n hoë Covid-sterfterisiko, tensy hulle reeds ... natuurlike immuniteit van 'n vorige Covid-infeksie, weeg die voordeel van inenting swaarder as die klein risiko van beide bekende en potensieel onbekende newe-effekte. Covid-mortaliteit is buitengewoon laag vir kinders en jong volwassenes, dus is dit vir hulle onduidelik of die beperkte voordeel van inenting swaarder weeg as die steeds onbekende veiligheidsprofiel van die entstof.
Ons weet daar is 'n klein risiko van miokarditis, maar ons weet nog nie genoeg oor ander potensiële hartprobleme nie, en ook nie oor die langtermyn gevolge van miokarditis wat deur entstof veroorsaak word nie. 'n Onlangse CDC-studie het 'n laer risiko van miokarditis na inenting getoon as na Covid-infeksie, maar dit is nie die relevante vergelyking nie. Aangesien die meeste ingeënte mense uiteindelik Covid sal kry ten spyte van hul inenting, is die korrekte vergelyking die risiko van miokarditis na Covid-infeksie teenoor die gekombineerde risiko van miokarditis na inenting en na hul daaropvolgende Covid-infeksie na inenting.
Dit is natuurlik dat die publiek vrae en bekommernisse het oor die newe-effekte van entstowwe, en selfs meer so in ag genome dat baie regerings, korporasies en skole die entstof verpligtend maak. In die Verenigde State het die openbare besprekings oor entstofveiligheid hoofsaaklik gefokus op farmaseutiese entstofvervaardigers, VAERS-data en anekdotiese verslae. Die farmaseutiese maatskappye het nie die data wat nodig is om vrae oor entstofveiligheid behoorlik te beantwoord nie, en enige newe-effek-inligting wat aan hulle gerapporteer word, moet aan VAERS gestuur word.
Terwyl daar was heldhaftige pogings om die publiek beskikbare VAERS-data te analiseer en te interpreteer, is dit nie waar die uiteindelike antwoorde gevind sal word nie, aangesien VAERS nie oorsaaklikheid kan vasstel op die manier wat die VSD- en BEST-stelsels kan nie.
Ons het die entstofveiligheidsmoniteringstelsels gebou om vinnig enige nadelige reaksies wat deur die entstowwe veroorsaak word, op te spoor wanneer hulle bestaan en die publiek van hul veiligheid te verseker wanneer hulle veilig is. Dit het slegs gedeeltelik met die Covid-entstowwe gebeur. Beide die VSD en BEST het uitstekende gewone epidemioloë op personeel. Die VSD kon die verhoogde risiko van miokarditis na Covid-inenting opspoor en kwantifiseer en wys hoe daardie risiko volgens ouderdom en geslag verskil.
Vir die mRNA-entstowwe is die groot vraag wat dringend beantwoord moet word, of hulle 'n verhoogde risiko van 'n hartaanval en/of ander ernstige hartprobleme veroorsaak. Daar is baie anekdotiese verslae, veral onder jong manlike atlete, en baie VAERS-verslae.
In Julie 2021 het die FDA berig op 'n potensiële sein van die BEST-stelsel op 'n tydstip wanneer die VSD nog nie vir hierdie uitkoms aangedui het nie. Die enigste manier om te weet of dit nadelige reaksies is wat deur die entstof veroorsaak word of nie, is om minder op VAERS-verslae te fokus en eerder die VSD- en BEST-data te ondersoek. Die CDC en FDA het die data, stelsels en kennis om die bekommernisse te beantwoord. Waarom het hulle nie?
Openbare gesondheidsbeamptes staan voor die versoeking om anekdotiese stories oor entstofbeserings en mense wat bekommerd is oor die publiek beskikbare VAERS-verslae summier af te wys, maar in openbare gesondheid kan ons dit nie doen nie. Ons moet mense se bekommernisse ernstig opneem.
Wat ook al die waarheid is, ons moet oortuigend bepaal of daar 'n probleem is of nie en daardie bewyse openbaar maak. Eerder as dat die CDC en FDA die publiek voed met minderwaardige VAERS-data wat nie die vraag kan beantwoord nie, verdien Amerikaners om soliede bewyse van die superieure VSD- en BEST-stelsels te ontvang.
-
Martin Kulldorff is 'n epidemioloog en biostatistikus. Hy is professor in medisyne aan Harvard Universiteit (met verlof) en 'n genoot by die Akademie vir Wetenskap en Vryheid. Sy navorsing fokus op die uitbreek van aansteeklike siektes en die monitering van entstof- en geneesmiddelveiligheid, waarvoor hy die gratis SaTScan-, TreeScan- en RSequential-sagteware ontwikkel het. Mede-outeur van die Groot Barrington-verklaring.
Kyk na alle plasings
