In 'n onlangse kritiese opper 'n aantal bewerings rakende my artikelHierdie reaksie spreek die substantiewe punte direk aan en fokus uitsluitlik op die bewyse.
Wanneer nuwe intervensies vir gesonde pasgeborenes geëvalueer word, is die aanbieding van die volledige veiligheidsrekord – insluitend elke sterfte – nie opsioneel nie; dit is 'n fundamentele verpligting. Dit is altyd waar, maar in die geval van Merck se clesrovimab was dit veral krities: die FDA het die produk oorgeslaan om aan sy advieskomitee voor te lê op grond daarvan dat dit "nie eerste in sy klas" was nie.
Dit het ACIP as die net openbare forum belas met die hersiening van die produk. In plaas van twee onafhanklike lae van toesig, was daar slegs een. In sulke omstandighede het die weerhouding of aftakeling van sterftes beteken dat ACIP – die enigste waarborg – nie die volledige prentjie gegee is wat dit nodig gehad het om babas en gesinne te beskerm nie.
Voordat ons oor die substantiewe kwessies praat, is twee verduidelikings nodig:
'n Groot deel van die kritiek word gewy aan persoonlike ad hominem opmerkings. Sulke retoriek eer nie die beginsels van wetenskaplike debat nie en is strydig met wat wetenskap behoort te verteenwoordig. Ek sal dus nie verder op hierdie aanvalle ingaan nie.
Sommige van die eerste bewerings in die kritiek het eintlik betrekking op 'n artikel deur Dr. Maryanne Demasi, wat ek aangehaal het. Aangesien ek hulle ingesluit het, sal ek hulle kortliks verduidelik:
- “Die CDC het die ouderdomsgroepe (0-37 dae teenoor 38 dae-8 maande) verdeel om grondige epidemiologiese redes, nie om 'n sein te verberg nie.”
My artikel het uitgelig dat die verdeling statistiese betekenisvolheid uitgewis het. 'n Verenigde berekening toon 'n byna viervoudige toename in aanvalrisiko, 'n sein wat nooit aan ACIP voorgelê is nie. Die verdeling is nie tydens die vergadering verduidelik nie, en dit het presies plaasgevind op die punt wanneer roetine-inentings begin. Selfs al is bykomende entstowwe 'n verwarrende faktor, onthef dit nie die CDC van sy verpligting om die gekombineerde analise aan te bied nie. 'n Advieskomitee verdien dit om beide die gestratifiseerde en die saamgevoegde resultate te sien.
- “Die samevoeging van die twee ouderdomsgroepe is nie epidemiologies geldig nie.”
Ek het eksplisiet geskryf dat die probleem lê in die aanbieding van slegs 'n enkele gestratifiseerde analise wat die sein verwyder het. Goeie farmakovigansiepraktyk vereis sensitiwiteitsanalises, insluitend saamgevoegde vensters en alternatiewe modelle. 'n Saamgevoegde analise is standaard in na-bemarkingsmonitering, en die CDC moes dit ook getoon het.
Benewens die feitelike dispuut, demonstreer hierdie argument 'n metodologiese dwaling: dit beroep hom selektief op epidemiologiese strengheid. Die kritikus verwerp saamgevoegde veiligheidsanalise as "onvanpas" terwyl hy ignoreer dat saamvoeging presies die standaardpraktyk vir seldsame nadelige gebeurtenisse is. Hierdie selektiewe ontplooiing van strengheid is self onwetenskaplik. Dieselfde teenstrydigheid verskyn in die behandeling van vertrouensintervalle: wye intervalle maak resultate nie betekenisloos nie; dit beteken dat groot risiko's nie uitgesluit kan word nie, en dit is presies hoekom deursigtigheid vereis word.
Wat my eie kritiek betref, is die relevante bewerings soos volg:
Bewering 1: “Clesrovimab en nirsevimab is fundamenteel verskillend, nie 'byna identies' nie.”
Die kritikus beweer dat Merck se clesrovimab “fundamenteel anders” is as Sanofi se nirsevimab, en daarom kan veiligheidsbevindinge van die een nie na die ander geëkstrapoleer word nie. Tog weerspreek die FDA self hierdie bewering: in sy amptelike goedkeuringsdokumente, het die agentskap uitdruklik opgemerk dat clesrovimab was “nie na 'n FDA-advieskomitee verwys nie, want hierdie middel is nie die eerste in sy klas nie.” Met ander woorde, die FDA het clesrovimab as deel van dieselfde monoklonale teenliggaamklas met verlengde halfleeftyd as nirsevimab beskou, en het dus 'n aparte advieskomitee-oorsig kwytgeskeld.
As die produkte werklik "fundamenteel verskillend" was, dikteer logika dat die FDA 'n onafhanklike hersiening van clesrovimab se veiligheid en doeltreffendheid sou gereël het. Die feit dat hulle dit nie gedoen het nie, bewys die teenoorgestelde: vanuit 'n regulatoriese oogpunt word die twee produkte as feitlik identies behandel. Reguleerders kan dit nie albei kante toe hê nie – deur fundamentele verskil te eis om kritiek af te weer terwyl hulle die afwesigheid van toesig regverdig op grond van eendersheid.
Dit is misleidend. FDA-beoordelaars het self die mortaliteitswanbalans as "onverwags" en "verrassend" beskryf. Die kwessie is nie of 'n beoordelaar "nie verwant" geskryf het nie, maar of ACIP en die publiek die volle prentjie gewys is. In die MELODY-proefneming (nirsevimab):
Dag 440 val binne die algehele protokol-gedefinieerde opvolgvenster van 511 dae.
Die studie se protokol merk eksplisiet op (bl. 5): “Die finale analise vir veiligheidsopvolg sal uitgevoer word wanneer alle proefpersone die laaste besoek van die studie voltooi het (d.w.s. Dag 511).” Om dit as "buite die venster" te klassifiseer, geld slegs vir die nouer 360-dae statistiese ontledingsraamwerk, nie vir die amptelike opvolgduur nie. In enige bespreking van die algehele mortaliteitsbalans – en veral in die konteks van deursigtigheid aan 'n advieskomitee – is daar 'n verpligting om alle gebeure wat tussen Dae 361 en 511 plaasgevind het, aan te bied, eerder as om die prentjie tot die eerste 360 dae alleen te beperk.
In die CLEVER-proefneming (clesrovimab):
Die protokol gespesifiseer dat sommige deelnemers vir 365 dae gevolg is, ander vir 515 dae. 'n Sterfgeval op Dag 487 was berig (skyfie 11) slegs as: “Een sterfte het in die clesrovimab-groep op Dag 487 na die staking van die studie plaasgevind (gestaakte studie gebaseer op dokter se aanbeveling).” Buiten daardie halwe sin is geen inligting verskaf nie. Waarom het die dokter deelname gestaak – was dit as gevolg van 'n ernstige nadelige gebeurtenis? Wat was die baba se toestand tussen staking en dood? Was dit 'n bykomende, agtste dood, of een van die sewe wat reeds getel is? Selfs hierdie basiese punt is onduidelik.
Maar die probleem is nie beperk tot hierdie twee voetnootgevalle nie. 'n Herhalende patroon is sigbaar in beide produkte: byvoorbeeld sterftes wat toegeskryf word aan SIDS, of twee sterftes as gevolg van gastro-enteritis in die Nirsevimab-groep. MELODY-proef – ’n verdwynend seldsame oorsaak van dood by gesonde babas in hoë-inkomstelande. Sonder gedetailleerde tydlyne of gevalsomstandighede is dit onmoontlik om te oordeel of dit inderdaad ewekansige toevallighede was, soos beweer, of dat dit ’n veiligheidssein weerspieël.
Internasionale standaarde (ICH E3, afdeling 12.3.2) vereis volledige narratiewe vir elke sterfte en ander ernstige nadelige gebeurtenisse. Hierdie narratiewe moet die kliniese verloop, presiese tydsberekening, laboratoriumresultate, behandelings en beide die ondersoeker en die borg se oorsaaklikheidsassesserings uiteensit. Hierdie vereiste is nie tegnies nie – dit is noodsaaklik om advieskomitees, onafhanklike reguleerders en die publiek in staat te stel om te bepaal of onverwagte sterftes 'n patroon vorm. 'n Halwe sin of 'n voetnoottabel voldoen nie aan daardie standaard nie.
Boonop moes 'n volledige en deursigtige inligtingsessie aan ACIP nie net rou sterftesyfers per verhoorarm ingesluit het nie, maar ook 'n gestruktureerde tabel wat die oorsaak van dood, tydsberekening en armtoewysing vir elke saak lys. Daardie vlak van detail is noodsaaklik volgens verskeie metodologiese en regulatoriese standaarde. CONSORT Harms 2022 verlenging beklemtoon volledige, voorafgespesifiseerde rapportering van skade in gerandomiseerde proewe. ICH E9(R1) riglyn beklemtoon die duidelike definisie van ramings en die verskaffing van deursigtige ontledings wat onafhanklike ondersoek moontlik maak. Saam maak hierdie standaarde duidelik dat selektiewe weglating of minimale tabulering van sterftes nie aan internasionaal aanvaarde vereistes voldoen nie.
Verder, hoewel die FDA wel 'n geïntegreerde oorsig vir nirsevimab gepubliseer het, het dit nie volledige narratiewe of tydlyne vir elke sterfte verskaf nie. Vir clesrovimab is die situasie selfs erger: die produk is nooit voor 'n FDA-advieskomitee gebring nie, aangesien dit as "nie die eerste in sy klas" geklassifiseer is.
Met ander woorde, geen deursigtige openbare hersiening van veiligheidsdata het plaasgevind nie – juis in 'n program waar proefgroepe meer sterftes as kontroles getoon het. Sonder sodanige openbare hersiening en sonder volledige openbaarmaking van data aan ACIP, kan nóg kundiges nóg die publiek die risiko-voordeel-balans akkuraat beoordeel.
Indien die kritikus wel addisionele data besit, veral rakende die twee sterftes in die voetnoot, sou die weerhouding daarvan van ACIP en die publiek self 'n skending van deursigtigheid wees.
Selfs buiten hierdie deursigtigheidsmislukkings, berus die redenasie wat aangebied word om die aangemelde sterftes af te speel op metodologiese foute. Om sterftes in proewe af te wys omdat hulle ontstaan het uit "verskeie oorsake" (SIDS, gastro-enteritis, wanvoeding) ignoreer die kernbeginsel van farmakovagilansie: patrone kan ontstaan sonder 'n enkele netjiese meganisme. Konsekwentheid, tydsberekening en wanbalans tussen proefgroepe is voldoende om verdere ondersoek te regverdig. Die geskiedenis bied 'n duidelike presedent, soos met tabak en longkanker, waar oorsaaklikheid erken is lank voordat 'n presiese meganisme bekend was.
Net so illustreer die vertroue op FDA-beoordelaars se individuele "nie-verwante" oordele 'n beroep-op-gesag-dwaling. Individuele gevalbeoordelings werk op die vlak van teenfeite vir enkele pasiënte, terwyl mortaliteitswanbalans 'n bevolkingsvlak-sein is. Om hierdie vlakke te verwar, is 'n kategoriese fout wat die werklike vraag verberg: of proefarms sistematies in sterftesyfers verskil het.
Bewering 3: “Jy ignoreer werklike data wat 'n vermindering van 30-50% in hospitalisasies en 80% effektiwiteit in Kanada toon.”
Eerstens, wanneer "werklike effektiwiteit" geëvalueer word, is die kritieke eindpunt mortaliteit. Hospitalisasies mag afneem, maar wat uiteindelik saak maak, is of die intervensie lewens red of, omgekeerd, nuwe risiko's van dood inbring. Die FDA self erken "'n onverwagte wanbalans" in mortaliteit binne die sleutelproewe.
Dit moet teen die werklike basislyn beoordeel word: in hoë-inkomstelande is RSV-verwante babasterftes reeds uiters skaars. In die VSA, 'n landwye bestudeer van meer as 80 miljoen lewende geboortes (1999-2018) het 'n gemiddeld van slegs 28 babasterftes per jaar as gevolg van RSV gedokumenteer (6.9 per 1 000 000 lewende geboortes). Wanneer die siekte so min sterftes by gesonde, voltydse babas veroorsaak, laat selfs 'n klein numeriese oormaat sterftes in proefgroepe 'n rooi vlag lig. Die risiko-voordeel-analise kan nie ignoreer dat die voorkoming van hospitalisasies by groot getalle babas betekenisloos is as die voorkomende produk self 'n mortaliteitssein dra wat die siekte se eie dodelikheid kan oortref nie. Deursigtigheid vereis dus volledige openbaarmaking van saakbeskrywings, tydsberekening en stratifikasie, in lyn met ICH E3-standaarde.
Wat die "werklike effektiwiteit"-studies betref wat deur die kritikus aangehaal word: die CDC se MMWR-verslag is 'n ekologiese analise met groot beperkings – geen dekkingsdata op individuele vlak nie, abnormale seisoenaliteit na Covid, streeksvariasie in produkbeskikbaarheid (bv. Houston), moontlike onderbepaling, en tussentydse resultate slegs tot Februarie 2025. Soos die verslag self stel: "Dekkingsdata ... is nog nie op individuele vlak beskikbaar nie ... sirkulasiepatrone na COVID-19 kan vergelykings bemoeilik ... en dit is tussentydse resultate, beperk tot data beskikbaar tot Februarie 2025."
Met ander woorde, selfs die CDC waarsku dat hierdie afname in hospitalisasies nie geïnterpreteer kan word as definitiewe bewys van werklike effektiwiteit nie, en beslis nie as 'n plaasvervanger vir deursigtige mortaliteitsdata nie.
Die vermeende Kanadese syfer van "80% effektiwiteit" is op 'n selfs swakker voet. Hier haal die kritikus glad nie 'n wetenskaplike publikasie aan nie, maar 'n gewilde media-artikel uit die Kanadese Pers, wat op sy beurt vaagweg verwys het na "voorlopige resultate van 'n studie" sonder om enige skakel of toeganklike verslag te verskaf. Met ander woorde, die kritikus het ons vertroue op regulatoriese dokumente en proefprotokolle van die hand gewys terwyl hy op joernalistieke beriggewing sonder wetenskaplike verifikasie staatgemaak het. Sulke media-gebaseerde bewerings kan nie deursigtige, eweknie-geëvalueerde veiligheids- en doeltreffendheidsdata vervang nie.
Dit is 'n handboekgeval van selektiewe strengheid: die hoogste bewysstandaard vir veiligheidsseine word geëis terwyl die laagste standaard vir positiewe doeltreffendheidsaansprake aanvaar word. Sulke asimmetrie ondermyn wetenskaplike integriteit.
Saamgevat weerspieël die kritiek sistematiese redenasie-mislukkings. Dit verwerp saamgevoegde veiligheidsontledings as "onvanpas" terwyl dit swak waarnemingsverslae onkrities omhels, 'n selektiewe noukeurigheid wat wetenskaplike balans verdraai. Dit behandel FDA-beoordelaarsnotas as bewys van veiligheid, ten spyte daarvan dat die agentskap self 'n "verrassende mortaliteitswanbalans" erken en nooit 'n advieskomitee vir clesrovimab byeenroep nie.
Dit stel statistieke verkeerd voor deur wye vertrouensintervalle "betekenisloos" te noem, terwyl dit in werklikheid onsekerheid en die moontlikheid van klinies beduidende skade uitlig. Dit beeld uiteenlopende oorsake van dood as bewys teen 'n veiligheidssein, en ignoreer dat farmakovagasie dikwels patrone oor uiteenlopende uitkomste opspoor. En miskien die mees kommerwekkende is dat dit die etiket van "waninligting" as 'n wapen gebruik om metodologiese kritiek te delegitimer eerder as om dit met data aan te spreek.
Kortom, dit gaan nie oor individue of persoonlike debatte nie, maar oor die beskerming van babas. Wanneer 'n mortaliteitswanbalans ontstaan in proewe van produkte wat bedoel is vir gesonde pasgeborenes, moet deursigtigheid van die allergrootste belang wees. Advieskomitees en die publiek verdien volle openbaarmaking van die data – vertellings, tydlyne en ontledings – nie selektiewe of misleidende aanbiedings wat kritieke veiligheidsseine verberg nie. Die weerhouding van kritieke inligting en die misleiding van die ACIP ondermyn die adviesproses self en ontneem die publiek die versekering dat babaveiligheid streng beskerm word.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, is 'n risikokommunikasie-navorser en 'n doseergenoot aan die Universiteit van Haifa en Reichman Universiteit. Haar navorsingsgebied fokus op gesondheids- en risikokommunikasie, insluitend kommunikasie oor opkomende aansteeklike siektes (EID), soos die H1N1- en die COVID-19-uitbrekings. Sy ondersoek die praktyke wat deur die farmaseutiese nywerhede en deur gesondheidsowerhede en -organisasies gebruik word om gesondheidskwessies te bevorder en mediese behandelings te handelsmerk, sowel as sensuurpraktyke wat deur korporasies en deur gesondheidsorganisasies gebruik word om afwykende stemme in die wetenskaplike diskoers te onderdruk. Sy is ook 'n gesondheidsjoernalis, en die redakteur van die Israeli Real-Time Magazine en 'n lid van die PECC se algemene vergadering.
Kyk na alle plasings
