Ons nader die vyfde herdenking van die proefneming wat die weg gebaan het vir die inenting van miljarde deur 'n eksperimentele produk - die Pfizer mRNA Covid-entstof (BNT162b2). Daar is geen ander wetenskaplike ... papier wat so baie mense binne 'n paar maande na die publikasie daarvan geraak het.
Was dit 'n goed ontwerpte verhoor? baie opsigte, dit was nie. Maar was dit ten minste betroubaar wat die hoofresultate betref? Dit is onseker, en ek is nie alleen in die kamp van skeptici nie. Oor die jare het ek verskeie kritieke gelees, wat wissel van getuienisse oor swak gedrag tot twyfelagtige afleidings.
Vir diegene wat nie vertroud is met die ontwerp nie, hier is die kern. Ongeveer 40 000 mense is ewekansig toegewys om twee dosisse van die Pfizer-entstof, 21 dae uitmekaar, of twee dosisse van 'n placebo te ontvang. Beskrywende statistieke toon goed gebalanseerde eienskappe in die twee arms van die studie, met ongeveer 20 000 mense in elk. Deelnemers het simptome aangemeld tussen die eerste inspuiting en die einde van die opvolg. Indien hulle ten minste een van 10 Covid-agtige simptome aangemeld het, is 'n PCR-toets uitgevoer. Indien positief, is die deelnemer as 'n Covid-geval geklassifiseer op die datum van die eerste aangemelde simptoom.
Die hoofresultate word hieronder getoon.
Bron: deel van Figuur 3 in die artikel
Let daarop dat ons die korrekte resultate kry van die telling van gebeurtenisse alleen, want die noemer (tyd in gevaar) was amper identies in die twee arms. Byvoorbeeld, (1–2/21)x100=90.5%.
My twee sent oor die resultate.
Ek sal eers fokus op 'n nou venster — agt dae in die opvolgtyd — kort na die tweede dosis. Ek noem daardie tydperk Die Agt Dae van Wonderwerke want wat destyds gebeur het, was wonderbaarlik. Die doeltreffendheid van entstowwe het dramaties toegeneem in 'n oogwink: van 50% tot 90%. Te goed om waar te wees?
As ons aanvaar dat die Pfizer-entstof hoogs effektief was om simptomatiese infeksie te voorkom, benodig ons nie meer as een week se opvolg na dosis 2 nie. Maak dit saak of 'n risiko met 90% of met 95% verminder word? Nie regtig nie. Natuurlik, dit is as ons daardie skatting van 90% effektiwiteit vertrou.
In daardie agt dae was daar 19 meer gevalle in placebo-ontvangers as in entstofontvangers. Al wat nodig is om die effektiwiteit terug te verander na 50%, is om 10 meer gevalle of so in ongeveer 20 000 ontvangers van die tweede dosis te vind. Het ons enige aanneemlike rede om aan te neem dat gevalle in die entstofarm van die proefneming (ondertelling) gemis is in Die Agt Dae van Wonderwerke?
Ons doen dit verseker.
Verkeerde toeskrywing van Covid-simptome aan newe-effekte
Soos ons almal weet, was newe-effekte algemeen, en hulle was baie meer algemeen na die tweede dosis as na die eerste. Die tabel hieronder toon die frekwensie van drie simptome wat ook as Covid-simptome in die definisie van 'n geval beskou is.
Bron van data: Figuur 2 in die artikel
Ons kan nie die persentasies bymekaar tel nie, want 'n deelnemer kon verskeie simptome aangemeld het. Nietemin, met byna 20 000 mense in die entstofarm, vertaal hierdie persentasies na duisende mense wie se simptome toegeskryf is aan newe-effekte van die tweede dosis ("reaktogenisiteit"). Byvoorbeeld, meer as 2 000 entstofontvangers het koors na die tweede dosis aangemeld.
Is Covid in elke geval deur 'n PCR-toets uitgesluit?
Nee, dit was nie.
Dis wat ons in die protokol vind (afdeling 8.13).
"Gedurende die 7 dae na elke inenting, moet potensiële COVID-19-simptome wat oorvleuel met spesifieke gebeurtenisse (bv. koors, kouekoors, nuwe of verhoogde spierpyn, diarree, braking) nie 'n potensiële COVID-19-siektebesoek veroorsaak nie, tensy die ondersoeker se mening die kliniese beeld meer aanduidend is van 'n moontlike COVID-19-siekte as entstofreaktogenisiteit."(my kursief)"
Met ander woorde, 'n PCR-toets word aan die diskresie van die ondersoeker oorgelaat, met 'n duidelike riglyn: dit word a priori aanvaar dat dit nie Covid is nie. Inderdaad, van duisende deelnemers wat sulke simptome in daardie sewe dae aangemeld het, is slegs 'n paar honderd getoets en geklassifiseer as "verdagte maar onbevestigde Covid". Al die ander is nie getoets nie.
Hoe weet ons hoeveel getoets is?
Daar is 'n FDA-inligtingsdokument (vergadering van die advieskomitee oor entstowwe en verwante biologiese produkte, 10 Desember 2020), wat die volgende sin bevat:
“Verdagte [maar onbevestigde] COVID-19-gevalle wat binne 7 dae na enige inenting plaasgevind het, was 409 in die entstofgroep teenoor 287 in die placebogroep.”"(my kursief)"
Dit is die aantal toetse daarna beide inspuitings.
Is dit waarskynlik of onwaarskynlik dat hierdie praktyk 10 (of 20 of 30) Covid-gevalle misgekyk het onder duisende wat vermoedelik newe-effekte eerder as Covid gehad het gedurende Die Agt Dae van Wonderwerke?
Vinniger en vinniger (Doeltreffendheid)
Dit het eintlik nie agt dae geneem om die doeltreffendheid van 50% tot 90% te verhoog nie. Die wonderwerk het oor hoogstens vyf dae gebeur.
Eerstens, daar is 'n tikfout in die effektiwiteitstabel, of 'n geringe misleiding. Dit was 'n tydperk van sewe dae, nie agt nie.
Die laaste ry wys dat die sewende dag ingesluit is in die berekening van 95% effektiwiteit (≥7), dus moet die vorige ry lees: "Dosis 2 tot 6 dae na dosis 2.” Dis altesaam sewe dae, insluitend die dag van die inspuiting.
Tweedens, 'n entstof is nie 'n aspirien vir 'n hoofpyn nie. Dit neem tyd om 'n immuunrespons te ontwikkel en dan terug te slaan teen die oortreder. Hoeveel tyd? Ek sou sê dat as ek die tweede dosis Maandagmiddag gekry het (ek het nie), en dit is die middel van die inkubasietydperk, ek nie verwag dat die inspuiting die eerste simptoom wat my Dinsdagaand sou tref, sal aborteer nie. Dit is te vroeg vir die entstof om te werk. Dus moet ons met vertroue ten minste twee dae van daardie sewe dae afsny.
Dit laat vyf dae oor om die doeltreffendheid van 50% tot 90% te verhoog.
Kon die entstof 'n infeksie in daardie vyf dae voorkom het, benewens die aborsie van die eerste simptoom na 'n infeksie? Wel, die inkubasietydperk is ongeveer vyf dae, so daar is nie veel ruimte om 'n simptomatiese infeksie te voorkom deur 'n infeksie te voorkom nie. (Teoreties kon beide meganismes in die volgende interval, ≥7 dae, gewerk het, maar ons word meegedeel dat die doeltreffendheid teen die sesde dag amper maksimaal was. As die entstof wel gewerk het, sou dit simptome aborteer het, nie infeksies voorkom het nie.)
Moet ons daardie tydperk noem Dae van Wonderwerke or Dae van Onsekerheid?
En daar was nog 'n wonderwerk in die verhoor…
Onderrapportering van nie-Covid-simptome in die entstofarm
Die volgende is 'n uittreksel uit die FDA-inligtingsdokument (vergadering van die advieskomitee oor entstowwe en verwante biologiese produkte, 10 Desember 2020). Ek het vroeër een sin uit hierdie paragraaf aangehaal.
"Onder die 3 410 totale gevalle van vermoedelike maar onbevestigde COVID-19 in die algehele studiepopulasie, het 1 594 in die entstofgroep voorgekom teenoor 1 816 in die placebogroep. Vermoedelike COVID-19-gevalle wat binne 7 dae na enige inenting voorgekom het, was 409 in die entstofgroep teenoor 287 in die placebogroep. Dit is moontlik dat die wanbalans in vermoedelike COVID-19-gevalle wat in die 7 dae na inenting voorkom, entstofreaktogenisiteit verteenwoordig met simptome wat oorvleuel met dié van COVID-19."(my kursief)"
Hierdie teks moes in die gepubliseerde artikel of in die aanvullende bylae ingesluit gewees het. In plaas daarvan is dit in 'n 53-bladsy lange FDA-dokument begrawe.
My tabel hieronder transkribeer die syfers uit die teks. Ek het die aantal gevalle van nie-Covid-simptome wat aangemeld is, bygevoeg. buite die een week na-inspuitingsvensterEenvoudige aftrekking.
In die eerste week na enige inspuiting was entstofontvangers meer geneig om nie-Covid-simptome aan te meld omdat sommige newe-effekte ("reaktogenisiteit") soortgelyk aan Covid-simptome was (bv. koors). Ons het hierdie onderwerp reeds bespreek.
Maar die ontstellende resultaat verskyn buite die reaktogenisiteitsvenster. In die meeste van die opvolgtyd, Ontvangers van entstowwe was minder geneig om nie-Covid-simptome aan te meld (risikoverhouding van 0.77). Hoekom? Hoekom rapporteer deelnemers in die twee arms van 'n goed gebalanseerde proefneming nie-Covid, maar Covid-agtige simptome teen 'n verskillende tempo? Beskerm die Pfizer-entstof teen simptome wat nie deur die virus veroorsaak word nie (“entstofeffektiwiteit” van 23%)? Nog 'n wonderwerk?
Wat die verduideliking ook al mag wees, niks kan ons verseker dat eindpuntbepaling eenvormig vir die twee arms van die proefneming uitgevoer is nie. En differensiële bepaling van die uitkoms is 'n groot rooi vlag vir enige proefneming.
Boonop, as nie-Covid-simptome onderrapporteer is deur entstofontvangers in vergelyking met placebo-ontvangers, Covid-simptome is ook onderrapporteer op daardie tydstip. In 'n geblindeerde proefneming het deelnemers geen manier om te raai wat hul simptome veroorsaak het nie: die virus of iets anders. Entstofontvangers kon nie "besluit" het om slegs 'n seer keel te onderrapporteer wat was nie nie Covid. Of was dit nog 'n wonderwerk?
Die implikasie is voor die hand liggend: ongeag enige effek van die entstof, was die aantal gevalle ondergetel in entstofontvangers tussen 7 dae na die eerste dosis en die tweede dosis, en 7 of meer dae na die tweede dosis. Ongelukkig kan ons nie sê hoe die getalle tussen die twee periodes verdeel is nie. Ons kan ook nie sê of dit inderdaad onderrapportering of ondertoetsing of enigiets anders langs die dataroete was nie.
Het die outeurs van die FDA-dokument die triviale berekening hierbo gemis? Onwaarskynlik. So hoekom het hulle oorrapportering gedurende een week na inspuiting verduidelik en stilgebly oor onderrapportering gedurende die meeste van die opvolg? Jou raaiskoot is so goed soos myne.
Hoeveel geloof moet ons nog in daardie beproewing hê?
Is dit verbasend dat geen wonderwerk waargeneem is nie in Israel, “die Pfizer-laboratorium,” kort na die verhoor?
Heruitgegee vanaf Medium
-
Dr. Eyal Shahar is 'n emeritus professor in openbare gesondheid in epidemiologie en biostatistiek. Sy navorsing fokus op epidemiologie en metodologie. In onlangse jare het dr. Shahar ook beduidende bydraes tot navorsingsmetodologie gelewer, veral op die gebied van oorsaaklike diagramme en vooroordele.
Kyk na alle plasings
